（神秘的年諾地球uux.cn報道）據(jù)中國科技網(wǎng)：感知熱、冷和觸摸的生理能力對人類生存至關(guān)重要，這也是學(xué)獎學(xué)獎我們與周圍世界互動的基礎(chǔ)。在日常生活中，或醫(yī)和我們認(rèn)為這些感覺是得主大衛(wèi)登帕蒂安理所當(dāng)然的，但是朱利神經(jīng)沖動是如何啟動，從而可以感知溫度和壓力呢？塔普今年的諾貝爾獎生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主給出了答案。
2021年諾貝爾生理學(xué)獎或醫(yī)學(xué)獎得主

左：大衛(wèi)·朱利葉斯（ David Julius ）右：阿登·帕塔普蒂安（ Ardem Patapoutian）
來自美國加州大學(xué)舊金山分校的年諾教授大衛(wèi)·朱利葉斯（David Julius）利用從辣椒中提取的辣椒素，來識別皮膚神經(jīng)末梢中對熱做出反應(yīng)的生理傳感器。美國斯克利普斯研究所的學(xué)獎學(xué)獎阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）使用壓敏細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了一種新型的傳感器，可以對皮膚和內(nèi)臟中的或醫(yī)和機(jī)械刺激做出反應(yīng)。
這些突破性的得主大衛(wèi)登帕蒂安發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了我們對神經(jīng)系統(tǒng)如何感知熱、冷和機(jī)械刺激的朱利理解。兩位獲獎?wù)咴谖覀儗Ω泄倥c環(huán)境之間復(fù)雜相互作用的塔普理解中發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵的缺失環(huán)節(jié)。
我們?nèi)绾胃兄澜?br>人類面臨的年諾最大謎團(tuán)之一是我們?nèi)绾胃兄h(huán)境。幾千年來，人類感官背后的機(jī)制一直激發(fā)著我們的好奇心，例如，眼睛如何探測光、聲波如何影響我們的內(nèi)耳，以及不同的化合物如何與我們鼻子和嘴巴中的感受器相互作用并產(chǎn)生氣味和味道。我們也有其他的方式來感知我們周圍的世界。想象一下，在炎熱的夏日赤腳走過草坪。你可以感覺到太陽的炎熱、風(fēng)的撫摸，以及腳下的一片片草葉。這些對溫度、觸覺和運(yùn)動的印象對于我們適應(yīng)不斷變化的環(huán)境至關(guān)重要。
在17世紀(jì)，哲學(xué)家勒內(nèi)·笛卡爾（René Descartes）設(shè)想了將皮膚的不同部分與大腦連接起來的線。這樣一來，接觸明火的腳就會向大腦發(fā)出機(jī)械信號。后來的發(fā)現(xiàn)揭示了專門的感覺神經(jīng)元的存在，它們記錄了我們環(huán)境中的變化。約瑟夫·厄蘭格（Joseph Erlanger）和赫伯特·加塞爾（Herbert Gasser）于1944年因發(fā)現(xiàn)不同類型的感覺神經(jīng)纖維而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。從那時起，科學(xué)家們證明，神經(jīng)細(xì)胞高度專注于檢測和傳遞不同類型的刺激，允許我們對周圍環(huán)境進(jìn)行細(xì)微差別的感知。例如，我們通過指尖感覺表面紋理差異的能力，或者我們辨別令人愉悅的溫和令人痛苦的熱的能力。

這幅插圖描述了哲學(xué)家勒內(nèi)·笛卡爾想象中熱量是怎樣向大腦發(fā)送機(jī)械信號。
然而，在大衛(wèi)·朱利葉斯和阿登·帕塔普蒂安的發(fā)現(xiàn)之前，我們對神經(jīng)系統(tǒng)如何感知和解釋環(huán)境的理解仍然有一個基本的懸而未決的問題：溫度和機(jī)械刺激是如何在神經(jīng)系統(tǒng)中轉(zhuǎn)化為電脈沖的？
研究工作如辣椒般火熱
在20世紀(jì)90年代后期，大衛(wèi)·朱利葉斯通過分析辣椒素如何引起我們接觸辣椒時的灼熱感，看到了重大進(jìn)步的可能性。已知辣椒素可以激活引起疼痛感的神經(jīng)細(xì)胞，但這種化學(xué)物質(zhì)如何真正發(fā)揮這種功能是一個未解之謎。
朱利葉斯和他的同事創(chuàng)建了一個包含數(shù)百萬個DNA片段的庫，這些片段對應(yīng)于在感覺神經(jīng)元中表達(dá)的基因，這些基因可以對疼痛、高溫和觸摸做出反應(yīng)。朱利葉斯和同事們假設(shè)，該基因庫中應(yīng)該包含一個DNA片段，可編碼一種能夠?qū)苯匪刈龀龇磻?yīng)的蛋白質(zhì)。他們在通常不與辣椒素反應(yīng)的培養(yǎng)細(xì)胞中表達(dá)了來自該集合的單個基因。
經(jīng)過艱難的搜索，他們發(fā)現(xiàn)了一個能夠使細(xì)胞對辣椒素敏感的基因。這就是辣椒素感應(yīng)基因！鑒定出的基因編碼了一種新的離子通道蛋白，這種新發(fā)現(xiàn)的辣椒素受體后來被命名為 TRPV1。當(dāng)朱利葉斯研究這種蛋白質(zhì)對熱的反應(yīng)能力時，他意識到他發(fā)現(xiàn)了一種熱敏受體，這種受體在令人感覺疼痛的溫度下會被激活。

大衛(wèi)·朱利葉斯使用辣椒中的辣椒素來識別TRPV1，這是一種由高溫激活的離子通道。現(xiàn)在，我們能夠了解不同的溫度如何在神經(jīng)系統(tǒng)中誘導(dǎo)電信號。
TRPV1的發(fā)現(xiàn)是一項(xiàng)重大突破，為揭開其他溫度感應(yīng)受體開辟了道路。大衛(wèi)·朱利葉斯和阿登·帕塔普蒂安各自獨(dú)立地使用化學(xué)物質(zhì)薄荷醇來鑒定TRPM8，這是一種被證明可以被寒冷激活的受體。與TRPV1和TRPM8相關(guān)的其他離子通道被鑒定出來，并被發(fā)現(xiàn)在不同的溫度范圍內(nèi)被激活。許多實(shí)驗(yàn)室通過使用缺乏這些新發(fā)現(xiàn)基因的小鼠來研究這些通道在熱感覺中的作用。大衛(wèi)·朱利葉斯對TRPV1的發(fā)現(xiàn)是一項(xiàng)突破，使我們能夠了解溫度差異如何在神經(jīng)系統(tǒng)中誘發(fā)電信號。
壓力下研究“壓力”
雖然溫度感覺的機(jī)制正在被發(fā)現(xiàn)，但機(jī)械刺激如何轉(zhuǎn)化為我們的觸覺和壓力感仍不清楚。研究人員此前在細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了機(jī)械傳感器，但脊椎動物潛在觸覺機(jī)制仍然未知。阿登·帕塔普蒂安希望確定被機(jī)械刺激激活的令人難以捉摸的受體到底是什么。
帕塔普蒂安和他的合作者首先確定了一種細(xì)胞系，當(dāng)用微量移液管戳單個細(xì)胞時，該細(xì)胞系會發(fā)出可測量的電信號。他們猜測，機(jī)械力激活的受體應(yīng)該是一個離子通道，并據(jù)此篩選出72個編碼受體的候選基因。隨后，他們將這些基因逐一滅活，以求發(fā)現(xiàn)目標(biāo)細(xì)胞中與機(jī)械敏感性有關(guān)的基因。

帕塔普提安使用培養(yǎng)的機(jī)械敏感細(xì)胞來識別由機(jī)械力激活的離子通道。經(jīng)過艱難的搜索，Piezo1和Piezo2兩個離子通道相繼被發(fā)現(xiàn)。
經(jīng)過艱難的搜索，帕塔普提安和同事們成功地識別出了一種基因，該基因的沉默使細(xì)胞對微量移液器的戳刺不敏感。一種全新的、完全未知的機(jī)械敏感離子通道被發(fā)現(xiàn)，并被命名為Piezo1，取自希臘語中“壓力”一詞。接著，他們發(fā)現(xiàn)了與Piezo1相似的感覺神經(jīng)元表達(dá)高水平的第二個基因，命名為Piezo2。進(jìn)一步的研究證實(shí)Piezo1和Piezo2是離子通道，通過對細(xì)胞膜施加壓力而直接激活。
帕塔普蒂安的這一突破性發(fā)現(xiàn)證明了Piezo2離子通道對觸覺至關(guān)重要。此外，Piezo2被證明在至關(guān)重要的身體位置和運(yùn)動感知（即本體感覺）中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在進(jìn)一步的工作中，Piezo1和Piezo2通道已被證明可以調(diào)節(jié)其他重要的生理過程，包括血壓、呼吸和膀胱控制。
一切發(fā)現(xiàn)都是值得的
今年的諾貝爾獎獲得者對TRPV1、TRPM8和Piezo通道的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)讓我們了解了熱、冷和機(jī)械力如何引發(fā)神經(jīng)沖動，使我們能夠感知和適應(yīng)周圍的世界。TRP通道是我們感知溫度能力的核心。Piezo2通道賦予我們觸覺和感知身體部位位置和運(yùn)動的能力。TRP和Piezo通道還有助于許多額外的生理功能，這些功能依賴于感知溫度或機(jī)械刺激。
今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)解釋了熱、冷和觸摸如何在我們的神經(jīng)系統(tǒng)中引發(fā)信號。識別出的離子通道對認(rèn)識許多生理過程和疾病狀況都很重要。
由朱利葉斯和帕塔普蒂安的發(fā)現(xiàn)而引發(fā)的科學(xué)研究正緊鑼密鼓地展開，科學(xué)家們正專注于闡明它們在各種生理過程中的功能。這一發(fā)現(xiàn)也正被用于開發(fā)治療各種疾病如慢性疼痛的方法。
2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者介紹
大衛(wèi)·朱利葉斯
1955年出生于美國紐約。1984年畢業(yè)于美國加州大學(xué)伯克利分校并獲得博士學(xué)位，后獲得哥倫比亞大學(xué)博士后學(xué)位。其于1989年被加州大學(xué)舊金山分校聘為教授。
阿登·帕塔普蒂安 
1967年出生于黎巴嫩貝魯特。年輕時，從飽受戰(zhàn)爭蹂躪的貝魯特搬到美國洛杉磯，于1996年畢業(yè)于美國加州理工學(xué)院并獲得博士學(xué)位。加州大學(xué)舊金山分校的博士后研究員。自2000年開始，任職美國斯克里普斯研究中心教授。2014年以來，兼任霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員。
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（神秘的地球uux.cn報道）據(jù)新浪財經(jīng)：2021 年 10 月 4 日北京時間 17 時 30 分許，美國生理學(xué)家戴維·朱利葉斯（David Julius）和美國分子生物學(xué)家阿爾代姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）因發(fā)現(xiàn)溫度和觸覺感受器獲得 2021 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主：戴維·朱利葉斯（David Julius）和阿爾代姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）
https://juliuslab.ucsf.edu/people/david-julius-phd
戴維·朱利葉斯（David Julius），1955 年出生于美國紐約。1984 年于美國加利福尼亞大學(xué)伯克利分校（University of California， Berkeley）畢業(yè)并獲得博士學(xué)位，曾于美國哥倫比亞大學(xué)（Columbia University）做博士后研究，1989 年入職美國加利福尼亞大學(xué)舊金山分校（University of California， San Francisco），現(xiàn)為該校教授。朱利葉斯曾獲得 2010 年度邵逸夫獎，2020 年獲科學(xué)突破獎。
https://patapoutianlab.org/people
阿爾代姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian），1967 年出生于黎巴嫩貝魯特。年輕時，他從飽受戰(zhàn)爭蹂躪的貝魯特搬到美國洛杉磯，1996 年于美國加州理工學(xué)院（California Institute of Technology）獲得博士學(xué)位。他曾是加利福尼亞大學(xué)舊金山分校的博士后研究員（University of California， San Francisco）。自 2000 年以來，他是美國斯克里普斯研究中心（Scripps Research）的一名科學(xué)家，現(xiàn)在他是那里的教授。自 2014 年以來，他一直是霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究（Howard Hughes Medical Institute）所的研究員。
我們感知熱、冷和觸覺的能力對于生存至關(guān)重要，這是我們與周圍世界互動的基礎(chǔ)。在日常生活中，這些感覺的存在被認(rèn)為是理所當(dāng)然，但感知溫度和壓力的神經(jīng)沖動究竟如何產(chǎn)生？今年的諾貝爾獎獲得者解決了這個問題。
戴維·朱利葉斯利用辣椒素（一種來自辣椒的刺激性化合物，可引起灼燒感）來識別皮膚神經(jīng)末梢中對熱有反應(yīng)的感受器。阿爾代姆·帕塔普蒂安利用壓敏細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了一種可對皮膚和內(nèi)臟中的機(jī)械刺激做出反應(yīng)的新型感受器。這些突破性發(fā)現(xiàn)引領(lǐng)了一系列密集的研究活動，使得我們對神經(jīng)系統(tǒng)如何感知熱、冷和機(jī)械刺激的理解迅速加快。兩位獲獎科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了感官與環(huán)境之間復(fù)雜相互作用中的關(guān)鍵性缺失環(huán)節(jié)。
我們?nèi)绾胃兄澜纾?br>人類面臨的一大謎題，就是我們?nèi)绾胃兄幍沫h(huán)境。幾千年來，這一機(jī)制激發(fā)著我們的好奇心，例如眼睛如何檢測光線，聲波如何影響我們的內(nèi)耳，以及不同的化合物如何與我們鼻子和嘴巴中的感受器相互作用，產(chǎn)生嗅覺和味覺。我們還通過其他方式來感知周圍的世界。想象一下在炎熱的夏天赤腳走過草坪，你可以感受到太陽的熱力、風(fēng)的撫摸以及腳下的每一片草葉。對溫度、觸覺和運(yùn)動的感知至關(guān)重要，幫助我們適應(yīng)不斷變化的環(huán)境。
17 世紀(jì)，哲學(xué)家勒內(nèi)·笛卡爾（René Descartes）設(shè)想了將皮膚的不同部分與大腦聯(lián)系起來的“線”。通過這種機(jī)制，接觸明火的腳會向大腦發(fā)送機(jī)械信號。后來的發(fā)現(xiàn)表明，人體存在特化的感覺神經(jīng)元，能記錄我們周圍環(huán)境的變化。約瑟夫·厄爾蘭格（Joseph Erlanger）和赫伯特·加塞（Herbert Gasser）發(fā)現(xiàn)，機(jī)體存在不同類型的感覺神經(jīng)纖維，能對不同刺激作出反應(yīng)，例如對疼痛和非疼痛觸摸的反應(yīng)，二人因此獲得了 1944 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。隨后，科學(xué)家證明神經(jīng)細(xì)胞已經(jīng)高度特化，以檢測和轉(zhuǎn)導(dǎo)不同類型的刺激，這令我們能夠?qū)χ車沫h(huán)境進(jìn)行細(xì)微的感知。例如，我們能夠通過指尖感受表面紋理差異，也能辨別令人愉悅的溫暖和令人痛苦的灼燒。
在戴維·朱利葉斯和阿爾代姆·帕塔普蒂安的發(fā)現(xiàn)之前，我們對神經(jīng)系統(tǒng)如何感知和詮釋環(huán)境信息的理解中包含一個尚未解決的基本問題：溫度和機(jī)械刺激如何在神經(jīng)系統(tǒng)中被轉(zhuǎn)化為電脈沖？
“熱”的科學(xué)
在 20 世紀(jì) 90 年代后期，美國加利福尼亞大學(xué)舊金山分校的戴維·朱利葉斯在對化合物辣椒素（capsaicin）如何引發(fā)接觸辣椒時的灼燒感的分析中，看到了勝利的曙光。彼時我們已知辣椒素可以激活引起疼痛感受的神經(jīng)細(xì)胞，但這種化學(xué)物質(zhì)具體如何起到這個作用，仍是未解之謎。朱利葉斯和同事創(chuàng)建了一個包含數(shù)百萬個 DNA 片段的文庫，這些片段對應(yīng)感覺神經(jīng)元表達(dá)的基因，它們可以對疼痛、熱和觸覺做出反應(yīng)。 
朱利葉斯和同事假定這個 DNA 庫中包含了編碼與辣椒素反應(yīng)的蛋白質(zhì)的 DNA 片段。他們在一般不對辣椒素起反應(yīng)的體外培養(yǎng)細(xì)胞中，將上述 DNA 文庫的基因單獨(dú)表達(dá)了出來。經(jīng)過大量的工作和艱苦的搜索，他們確定了一個能夠使細(xì)胞對辣椒素敏感的基因——機(jī)體感受辣椒素的基因被發(fā)現(xiàn)了！進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，他們找到的這個基因編碼了一種新的離子通道蛋白，這一辣椒素受體后來被命名為 TRPV1。當(dāng)朱利葉斯探索這種蛋白質(zhì)對熱的反應(yīng)能力時，他意識到這是一種熱敏受體，它能在令人感到疼痛的溫度下被激活。
TRPV1 的發(fā)現(xiàn)是一項(xiàng)重大突破，這為揭開其他溫度感應(yīng)感受器開辟了道路。戴維·朱利葉斯和阿爾代姆·帕塔普蒂安各自獨(dú)立地使用化合物薄荷醇（menthol）鑒定出 TRPM8——一種被證明會被寒冷激活的感受器。隨后，人們發(fā)現(xiàn)了能被一系列不同溫度激活的、與 TRPV1 和 TRPM8 相關(guān)的其他離子通道。許多實(shí)驗(yàn)室開展了相關(guān)的研究項(xiàng)目，他們利用沒有這些新基因的基因工程小鼠來研究這些通道在熱感覺中的作用。而正是戴維·朱利葉斯對 TRPV1 的發(fā)現(xiàn)，使我們得以了解不同溫度在神經(jīng)系統(tǒng)中誘發(fā)電信號的機(jī)制。
“壓力”研究
當(dāng)人體感知溫度的機(jī)制被不斷揭開時，科學(xué)界仍不清楚人體將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為觸壓覺的機(jī)制。此前，研究人員曾在細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了能感知機(jī)械力的受體，但脊椎動物的觸覺機(jī)制仍然未知。在位于美國加利福尼亞州拉霍亞的斯克里普斯研究所，阿爾代姆·帕塔普蒂安希望能鑒定出人體中尚未被發(fā)現(xiàn)的、能被機(jī)械刺激激活的感受器。
帕塔普蒂安與合作者們首先鑒定出了一種細(xì)胞系，當(dāng)用微量移液頭戳中單個細(xì)胞時，它們都會發(fā)出一個可測量的電信號。他們首先假設(shè)被機(jī)械力激活的感受器是一種離子通道受體，隨后識別出編碼該感受器的 72 個候選基因。他們通過將細(xì)胞中這些基因一一沉默，以尋找在這個細(xì)胞系中負(fù)責(zé)感知機(jī)械力的基因。經(jīng)過一段艱苦的研究過程，帕塔普蒂安和同事們成功地確定了一個基因，當(dāng)它被沉默之后，細(xì)胞對微量移液頭的戳刺不再敏感。自此，他們發(fā)現(xiàn)了一種全新的、對機(jī)械力敏感的離子通道，并以希臘語中表示“壓力”的詞匯，將其命名為 Piezo1。他們還發(fā)現(xiàn)了一個與 Piezo1 相似的基因，并將其命名為 Piezo2，它在感覺神經(jīng)元中處于高表達(dá)水平。通過進(jìn)一步研究，他們證實(shí) Piezo1 和 Piezo2 是離子通道感受器，對細(xì)胞膜施加壓力可直接激活這兩種感受器。
基于這些突破性研究，帕塔普蒂安團(tuán)隊(duì)以及其他研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一系列論文，證明 Piezo2 離子通道對觸覺至關(guān)重要。相關(guān)研究還證明，Piezo2 在感知身體位置和運(yùn)動（也稱為本體感覺）中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。此外，機(jī)械力感知蛋白（離子通道） Piezo1 和  Piezo2 已被證明參與調(diào)控血壓、呼吸和排尿等其他重要的生理過程。
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你怎么知道要尿了？其實(shí)有這個想法并不簡單。。。
塑造感覺
今年諾貝爾獎獲得者關(guān)于 TRPV1、TRPM8 和 Piezo 通道家族的突破性發(fā)現(xiàn)，使我們理解了冷、熱、機(jī)械作用力如何觸發(fā)神經(jīng)沖動，以及人類感知并適應(yīng)外界刺激的機(jī)制。TRP 通道家族正是我們溫度感知能力的核心。Piezo2 離子通道則賦予了我們觸覺，以及獲得本體感覺的能力。人體還有大量其他生理功能賴于 TRP 和 Piezo 通道家族，它們均建立在機(jī)體對溫度和機(jī)械作用力等其他刺激的感受之上。基于今年獲諾貝爾獎的發(fā)現(xiàn)還有眾多研究正在進(jìn)行之中，研究者正致力于闡明它們在各種生理過程中的功能。這些知識將大范圍應(yīng)用在開發(fā)眾多疾病療法的過程中。
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（神秘的地球uux.cn報道）據(jù)新浪科技：2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉：David Julius和Ardem Patapoutian兩人獲獎，獲獎理由：發(fā)現(xiàn)溫度和觸覺感受器。人體對熱、冷和觸覺的感知能力對我們的生存至關(guān)重要，并且支撐著我們與周圍世界的互動。在日常生活中，我們常認(rèn)為這些感覺是理所當(dāng)然的，但與此相關(guān)的神經(jīng)沖動是如何產(chǎn)生，從而使溫度和壓力可以被感知的呢？今年的兩位諾貝爾獎得主解決了這個問題。
David Julius利用辣椒素（一種從辣椒中提取的刺激性化合物，能產(chǎn)生灼燒感）來識別皮膚神經(jīng)末梢上對熱做出反應(yīng)的感受器。Ardem Patapoutian利用壓力敏感細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了一種對皮膚和內(nèi)部器官的機(jī)械刺激作出反應(yīng)的新型感受器。這些突破性的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了科學(xué)界展開大量的研究活動，使我們對神經(jīng)系統(tǒng)如何感知熱、冷和機(jī)械刺激的了解更加深入。兩位獲獎?wù)咧赋觯?dāng)我們嘗試?yán)斫飧泄倥c環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用時，有些關(guān)鍵的環(huán)節(jié)被忽視了。
我們是如何感知世界的？
我們是如何感知身邊環(huán)境的？這是人類面臨的最大的謎團(tuán)之一。數(shù)千年來，我們的感覺機(jī)制一直令人們好奇不已。例如，眼睛是如何探測到光線的？聲波是如何影響內(nèi)耳的？不同的化學(xué)物質(zhì)又是如何與我們口鼻中的感受器發(fā)生相互作用、從而產(chǎn)生嗅覺和味覺的？除此之外，我們還有其它感知身邊世界的方式。想象一下在炎熱的夏天光腳走過草坪時的感覺。你可以感受到太陽的熱度、微風(fēng)的吹拂、以及腳下的每一片草葉。這些對溫度、觸覺和動作的感知對我們不斷適應(yīng)周邊環(huán)境的能力至關(guān)重要。
17世紀(jì)，哲學(xué)家笛卡爾提出，我們的各部分皮膚可能是通過某種“細(xì)線”與大腦相連的。假如腳碰到了火苗，就會通過這種方式向大腦發(fā)送一個機(jī)械信號。科學(xué)家后來發(fā)現(xiàn)，具有特定功能的感覺神經(jīng)元可以察覺到環(huán)境中的變化。1944年，Joseph Erlanger和Herbert Gasser因發(fā)現(xiàn)可以對不同刺激做出反應(yīng)的感覺神經(jīng)纖維（如會產(chǎn)生痛覺的觸碰和不會產(chǎn)生痛覺的觸碰）而獲得了諾貝爾生理學(xué)獎或醫(yī)學(xué)獎。自此之后，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)細(xì)胞在探測和傳導(dǎo)不同類型的刺激時的分工高度分化，使我們可以精確感知周圍環(huán)境。例如，我們可以通過指尖感受出不同表面質(zhì)感的區(qū)別，還可以分辨出令人舒適的溫暖和痛苦難忍的高溫。
在David Julius和 Ardem Patapoutian做出此次發(fā)現(xiàn)之前，神經(jīng)系統(tǒng)感知和解讀周邊環(huán)境的方式對我們而言一直是個未解之謎：溫度和力學(xué)刺激究竟是如何轉(zhuǎn)化為神經(jīng)系統(tǒng)的電脈沖的？
熱的科學(xué)研究！
二十世紀(jì)年代后期，美國加州大學(xué)舊金山分校的David Julius通過分析化合物辣椒素如何引起我們接觸辣椒時的灼燒感，看到了重大進(jìn)步的可能性。人們已經(jīng)知道，辣椒素可以激活引起疼痛感的神經(jīng)細(xì)胞，但是這種化學(xué)物質(zhì)如何真正發(fā)揮該功能仍是一個未解之謎。Julius和他的同事創(chuàng)建了一個包含數(shù)百萬個DNA片段的庫，對應(yīng)于在感覺神經(jīng)元中表達(dá)的基因，這些基因可以回應(yīng)疼痛、熱和觸摸。Julius和他的同事假設(shè)，該DNA片段庫或可包含可編碼能夠與辣椒素反應(yīng)的蛋白質(zhì)的DNA片段。在通常不與辣椒素反應(yīng)的培養(yǎng)細(xì)胞中，他們表達(dá)了來自該合集的個別基因。經(jīng)過艱苦的搜索之后，他們確定了一個能夠使細(xì)胞對辣椒素敏感的基因。感應(yīng)辣椒素的基因終于被發(fā)現(xiàn)！進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，鑒定出的基因編碼了一個新的離子通道蛋白，這個新發(fā)現(xiàn)的辣椒素受體后來被命名為TRP1。當(dāng)Julius研究蛋白質(zhì)對熱的反應(yīng)能力時，他意識到，他發(fā)現(xiàn)了一個熱敏受體，該受體會在高溫導(dǎo)致疼痛的時候被激活。
TRPV1的發(fā)現(xiàn)是一項(xiàng)重大突破，為揭開其他溫度感應(yīng)受體開辟了道路。David Julius和Ardem Patapoutian兩人各自獨(dú)立地使用化學(xué)物薄荷醇找到了一種被證明會因寒冷而激活的受體TRPM8。與TRPV1和TRPM8相關(guān)的其他離子通道陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，并由一系列不同的溫度激活。許多實(shí)驗(yàn)室開始開展研究項(xiàng)目，通過使用經(jīng)基因操作后缺乏這些新發(fā)現(xiàn)基因的小鼠，來研究這些離子通道在熱感覺中發(fā)揮的作用。David Julius對TRPV1的發(fā)現(xiàn)是一項(xiàng)突破，讓我們能夠了解溫度差異如何在神經(jīng)系統(tǒng)中誘導(dǎo)電信號。
對壓力感知的研究
盡管對溫度感覺機(jī)制的研究正逐步推進(jìn)，但科學(xué)家機(jī)械刺激如何轉(zhuǎn)化為我們的觸覺和壓力感仍不清楚。此前，研究人員在細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了機(jī)械刺激的感受器，但在脊椎動物中，觸覺的潛在機(jī)制仍不清楚。Ardem Patapoutian在美國加州的斯克里普斯研究中心工作，他希望找出人體內(nèi)由機(jī)械刺激激活的神秘受體。
Patapoutian和他的同事首先發(fā)現(xiàn)了一種細(xì)胞系，當(dāng)單個細(xì)胞被微管戳到時，它會發(fā)出可測量的電信號。他們假設(shè)這種感受機(jī)械刺激的受體是一個離子通道，并在下一步研究中鑒定了72個編碼可能受體的候選基因。這些基因被逐個滅活，從而在被研究的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了負(fù)責(zé)感受機(jī)械刺激的基因。經(jīng)過艱苦的研究，Patapoutian和同事們成功地識別出了一個基因，該基因的沉默使細(xì)胞對微管的刺激不敏感。人們發(fā)現(xiàn)了一種全新的、完全未知的機(jī)械敏感離子通道，并將其命名為“Piezo1”（這個詞來源于希臘語中的piesi，即“壓力”）。通過研究與Piezo1相似的基因，人們發(fā)現(xiàn)了第二種基因，并將其命名為“Piezo2”。感覺神經(jīng)元表達(dá)了高水平的Piezo2基因，而進(jìn)一步的研究證實(shí)，Piezo1和Piezo2是通過對細(xì)胞膜施加壓力直接激活的離子通道（圖3）。
Patapoutian的這項(xiàng)突破為他和其他團(tuán)隊(duì)帶來了一系列重要論文，證明了 Piezo2離子通道對觸覺至關(guān)重要。此外， Piezo2也被證明在身體位置和運(yùn)動感知，即本體感受中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在進(jìn)一步的研究中， Piezo1和 Piezo2離子通道被證明可以調(diào)節(jié)其他重要的生理過程，包括血壓、呼吸和膀胱控制等。
全都說得“通”了！
今年諾貝爾獎得主發(fā)現(xiàn)的TRPV1、TRPM8與Piezo通道讓我們得以理解高溫、寒冷和機(jī)械力是如何激活神經(jīng)脈沖、從而幫助我們感知和適應(yīng)身邊世界的。TRP通道對我們的溫度感知能力至關(guān)重要。Piezo2通道則使我們具備了感受觸覺、以及感知各個身體部位位置及動作的能力。除此之外，TRP和Piezo通道還對多種依賴溫度或力刺激的生理功能起到了重大作用。在本次諾獎獲獎研究的基礎(chǔ)上，還有大量研究工作正在開展，致力于弄清這些通道在各種生理過程中發(fā)揮的功能。科學(xué)家正在利用這些研究成果研發(fā)針對多種疾病的新療法，包括慢性疼痛等等。
過去6年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主名單：
2020年——美英三位科學(xué)家Harvey J。 Alter、Michael Houghton、Charles M。 Rice獲獎，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒”。
2019年——美英三位科學(xué)家William G。 Kaelin Jr、Peter J。 Ratcliffe和Gregg L。 Semenza獲獎，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞如何感知和適應(yīng)氧氣的可用性”。
2018年——美國科學(xué)家James P。 Allision和日本科學(xué)家Tasuku Honjo獲獎，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)了抑制負(fù)面免疫調(diào)節(jié)的癌癥療法”。
2017年——三位美國科學(xué)家Jeffrey C。 Hall、Michael Rosbash和Michael W。 Young獲獎，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)了調(diào)控晝夜節(jié)律的分子機(jī)制”。
2016年——日本科學(xué)家Yoshinori Ohsumi獲獎，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞自噬機(jī)制。”
2015年——中國科學(xué)家屠呦呦獲獎，獲獎理由是“有關(guān)瘧疾新療法的發(fā)現(xiàn)”；另外兩位獲獎科學(xué)家為愛爾蘭的William C。 Campbell和日本的Satoshi Omura，獲獎理由是“有關(guān)蛔蟲寄生蟲感染新療法的發(fā)現(xiàn)”。
諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎小知識：
——從1901年到2020年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎共頒發(fā)了111次。未頒發(fā)的9年分別是1915、1916、1917、1918、1921、1925、1940、1941、1942年。
——111次頒獎中，39次為單人獲獎，33次為2人共享，39次為3人共享。
——從1901年至2020年，共222人獲獎。
——最年輕的獲獎?wù)呤羌幽么罂茖W(xué)家Frederick G。 Banting，1923年因“發(fā)現(xiàn)胰島素”獲獎，時年32歲。
——最年長的獲獎?wù)呤敲绹茖W(xué)家Peyton Rous，1966年因“發(fā)現(xiàn)腫瘤誘導(dǎo)病毒”獲獎，時年87歲。
——222位諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主中，有12位是女性。分別是1947年的Gerty Cori，1977年的Rosalyn Yalow，1983年的Barbara McClintock，1986年的Rita Levi-Montalcini，1988年的Gertrude B。 Elion，1995年的Christiane Nüsslein-Volhard，2004年的Linda B。 Buck，2008年的Françoise Barré-Sinoussi，2009年的Elizabeth H。 Blackburn和Carol W。 Greider，2014年的May-Britt Moser，以及2015年的屠呦呦。